Na segunda temporada, Catarina de Médici é a rainha regente de França, mas o seu filho Carlos IX já atingiu a maioridade. Enquanto os conflitos pessoais da dinastia Valois causam distrações, uma misteriosa nova profeta, chamada Edith, ganha seguidores leais que prometem colocar em xeque a religião católica em França, provocando tensão em todo o país.

Sentindo-se ameaçada pela tensão crescente, a dividida corte prefere gizar esquemas que apenas beneficiam os seus membros. Os Guises cometem atos profanos, enquanto os Bourbons se voltam para uma conhecida soberana estrangeira, a Rainha Isabel I de Inglaterra, na esperança de obter ganhos pessoais. À medida que a França cai num tumulto político e religioso, Catarina, a Rainha Serpente, fará tudo o que for necessário para recuperar o controlo e manter o seu poder.